Un nuovo farmaco e la biopsia liquida potrebbero cambiare il paradigma di trattamento della malattia avanzata
In Italia il tumore al seno, con oltre 55mila nuovi casi diagnosticati ogni anno e 52mila italiane che convivono con una neoplasia metastatica, è tra i più diffusi non solo fra le donne, ma nell’intera popolazione. Nonostante i molti progressi fatti resta la prima causa di morte per cancro in tutto il Mondo fra le donne. Tuttavia, buone notizie arrivano dall’Asco 2025 dove oggi sono stati illustrati i risultati positivi dello studio di fase 3 Serena–6. Gli esiti hanno evidenziano che camizestrant di AstraZeneca in combinazione con un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (Cdk) 4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (Pfs).
Lo studio ha valutato il passaggio alla combinazione con camizestrant rispetto alla prosecuzione del trattamento standard con un inibitore dell’aromatasi (AI) (anastrozolo o letrozolo) in combinazione con un inibitore di Cdk4/6 nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali (Hr) e negativo per Her2, il cui tumore presenta una mutazione emergente di Esr1. I risultati, pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine, dimostrano una riduzione del rischio di progressione o di morte del 56%.
La mutazione di Esr1
In Italia si stima che vivano circa 52mila donne con tumore del seno metastatico, che nel 
70% dei casi presenta l’espressione del recettore estrogenico ed è negativo per l’espressione della proteina Her2. La prima linea di trattamento è estremamente efficace e ben tollerata, consentendo di raggiungere una media di sopravvivenza superiore a 5 anni, con molte pazienti che superano i 10 anni. Purtroppo però, dopo un’iniziale risposta, il tumore trova il modo di crescere nuovamente: il meccanismo di resistenza più frequente, in circa il 45% dei casi, è una mutazione a carico del recettore estrogenico Esr1.
Ecco perché i nuovi farmaci mirano proprio a questo bersaglio: «Camizestrant è una terapia ormonale di nuova generazione che appartiene alla classe di farmaci chiamata Serd, che porta alla potente degradazione selettiva del recettore degli estrogeni», spiega Giampaolo Bianchini, professore associato e responsabile del Gruppo mammella dell’Irccs Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. «Il farmaco, che ha una eccellente tollerabilità, ha già dimostrato nello studio Serena-2 di essere estremamente efficace nel far regredire i tumori che dimostrano di avere acquisito questa alterazione molecolare alla progressione clinica».
I risultati hanno mostrato che la combinazione con camizestrant ha ridotto il rischio di progressione di malattia valutata dallo sperimentatore o di morte del 56% rispetto al trattamento standard. La Pfs mediana è di 16,0 mesi per le pazienti passate alla combinazione con camizestrant rispetto a 9,2 mesi per il braccio di confronto. È importante sottolineare che è stato osservato un beneficio coerente in Pfs con tutti gli inibitori di Cdk4/6 e nei sottogruppi clinicamente rilevanti dello studio, inclusa l’analisi per età, etnia, regione geografica, tempo di rilevamento della mutazione Esr1 e tipo di mutazione Esr1.
Migliora anche la qualità di vita
Vediamo più nel dettaglio i dati. Nelle pazienti che alla comparsa delle mutazione Esr1 (e 
prima della progressione clinica di malattia) hanno modificato la terapia passando dall’inibitore dell’aromatasi a camizestrant, la sopravvivenza senza progressione è stata di 16 mesi (valore mediano: ossia, la metà del campione ha superato questo valore) rispetto ai 9,2 mesi nel gruppo di controllo. Il beneficio – è importante sottolinearlo – è riportato in combinazione con tutti gli inibitori di Cdk4/6 e indipendentemente da età, etnia, Regione geografica, tempo di rilevamento della mutazione Esr1 e tipo di mutazione Esr1. Anche la qualità di vita sembra migliorare, riducendo il deterioramento dello stato di salute globale del 47% e ritardandone la comparsa a 23 mesi contro 6,4. Inoltre, si allunga il tempo prima del peggioramento del dolore.
La biopsia liquida
Ora, però, si fa un passo avanti concettuale importante: dimostrare che intervenire prima ancora della progressione clinica è più efficace, quando si conosca la mutazione di Esr1: «Lo studio di oggi» – dice Bianchini – «voleva proprio dimostrare che il paradigma oncologico adottato negli ultimi 40 anni, cioè il cambio di terapia quando un farmaco clinicamente non funziona più, non è il modo migliore di curare le pazienti, testando l’ipotesi rivoluzionaria che il cambio di terapia debba invece essere anticipato al momento in cui il tumore comincia a sviluppare questo meccanismo di resistenza, cercandolo tramite un semplice prelievo di sangue grazie alla biopsia liquida».
La biopsia liquida si basa sull’analisi del Dna tumorale circolante, che è rilasciato nel plasma dalle cellule del cancro alla loro morte. «Come primo studio registrativo a dimostrare il valore clinico del monitoraggio del Dna tumorale circolante per individuare l’emergere di una resistenza e modificare precocemente la terapia, Serena-6 sta ridefinendo il paradigma clinico del tumore al seno» – sostiene Susan Galbraith, vicepresidente esecutivo, Oncology Haematology R&D, AstraZeneca – Camizestrant è il primo e unico degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (Serd) orale di nuova generazione e antagonista completo del recettore degli estrogeni a dimostrare un beneficio in prima linea in combinazione con gli inibitori Cdk4/6 approvati, e questi risultati supportano il suo potenziale come nuova terapia endocrina standard nel trattamento del tumore del seno positivo ai recettori per gli estrogeni».
Ginevra Larosa
Foto © Fondazione Umberto Veronesi, Periodico Daily, Bioscience Institute
